Mengenal Molecular Docking (Penambatan Molekul)

Perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi pada zaman ini dapat membantu menjawab dan menjelaskan berbagai macam fenomena sains yang terjadi disekitar kita. Begitu pun di bidang kimia farmasi yang semakin berkembang dalam penemuan dan perancangan obat baru yang lebih baik efikasinya dan meminimalisir efek samping yang terjadi. Di era modern ini, metode pengembangan obat – obatan sudah mulai masuk ke ranah ilmu komputasi, dalam memahami struktur biologi molekuler dan penemuan obat berdasarkan struktur. Hal ini disebut ‘Computer aided drug design’ (desain obat berbantu komputer). Salah satu metode yang digunakan adalah Molecular Docking.

Secara bahasa, ‘molecular’ berarti molekuler, dan ‘docking’ berarti penambatan, sehingga dapat diartikan ‘penambatan molekuler’. Dalam hal ini, yang ditambatkan adalah molekul obat (ligan) pada reseptornya (target obat). Molekul obat ini dapat berupa senyawa yang diprediksi memiliki aktivitas farmakologis, baik itu senyawa dari ekstrak tumbuhan ataupun senyawa sintesis.

Penambatan ligan pada situs tambat protein reseptor

Docking digunakan untuk mengetahui bagaimana ligan berinteraksi dengan situs tambat reseptornya sehingga dapat diprediksi aktifitasnya. Ligan biasanya berupa molekul kecil, atau dapat pula berupa protein. Sedangan reseptor berupa rangkaian susunan asam amino protein, atau dapat pula berupa DNA atau RNA yang terdapat dalam sel tubuh.

Salah satu contoh gambar 3D Protein reseptor

Docking adalah metode untuk memprediksi orientasi yang terbaik dari suatu molekul ketika terikat satu sama lain untuk membentuk kompleks yang stabil. Informasi tentang oreintasi ini dapat digunakan untuk memprediksi kekuatan hubungan atau afinitas antara dua molekul yang digunakan. Hubungan antara molekul biologis yang relevan seperti protein, asam nukleat, karbohidrat, dan lipid memiliki peran penting dalam transduksi sinyal. Selanjutnya, orientasi relatif dari dua pasangan yang berinteraksi dapat mempengaruhi jenis sinyal yang dihasilkan. 

 

Filosofi docking

Docking dilakukan untuk mensimulasikan secara komputasi proses pengenalan molekul. Tujuan dari docking adalah untuk mencapai konformasi protein dan ligan yang optimal sehingga energi bebas dari sistem secara keseluruhan diminimalkan. docking membantu dalam mempelajari obat / ligan atau interaksi reseptor / protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang cocok pada protein, mendapatkan geometri terbaik dari kompleks ligan – reseptor , dan menghitung energi interaksi dari ligan yang berbeda untuk merancang ligan yang lebih efektif.

 Untuk melakukan docking, syarat pertama adalah struktur protein  dan ligan yang diinginkan. Biasanya struktur telah ditentukan dengan menggunakan teknik biofisik seperti kristalografi sinar-x, atau spektroskopi NMR, kemudian disimpan dalam Protein Data Bank. Sedangkan untuk ligan yang akan digunakan dapat dibuat dengan software menggambar kimia seperti Chemdraw atau Marvinsketch. Struktur protein dan basis data ligan yang potensial ini berfungsi sebagai input untuk program docking.

Program docking terdiri dari 2 bagian, yaitu docking algorithms / docking pose dan scoring function. Docking algorithms/pose berfungsi untuk mencari orientasi/konformasi suatu ligand terhadap situs tambat reseptornya sehingga didapat konformasi yang paling stabil dari kompleks ligan-protein yang terbentuk. Gugus – gugus fungsional ligan akan berinteraksi dengan residu – residu asam amino protein reseptor sehingga membentuk ikatan intermolekular. Kekuatan ikatan inilah yang dihitung dan diperingkatkan (ranking) dengan Scoring function.

Interaksi ligan (biru toska) dengan asam amino protein reseptor (ungu)

Scoring function berfungsi untuk menghitung afinitas kompleks ligan-protein reseptor yang terbentuk. Identifikasi ini didasarkan pada beberapa teori seperti teori energi bebas Gibbs (ΔG_bind). Nilai energi bebas Gibbs yang kecil menunjukkan bahwa konformasi yang terbentuk adalah stabil, sedangkan nilai energi bebas Gibbs yang besar menunjukkan kurang stabilnya kompleks yang terbentuk. Semakin negatif nilai yang dihasilkan, maka semakin baik afinitas kompleks ligan-protein, sehingga diharapkan aktivitasnya pun semakin baik.

Referensi

Patrick, G. (2001). Instant Notes in Medicinal Chemistry.

Philip E Bourne and Jenny Gu (2009). Structural Bioinformatics, Second edition.

J. Alvarez, and B. Shoichet (2005). Virtual Screening in Drug Discovery.

Arry Yanuar (2012). Penambatan Molekular: Praktek dan Aplikasi Virtual Screening.